그녀는 산부인과 의사인 아버지와 자칭 예술가인 어머니 사이에서 태어났다.
그녀의 나이 3세 때 많은 유태인들처럼 가족이 미국으로 이주하게 된다. 나탈리 포트만은 모델 에이전트의 소개로 데뷔하게 되는데 그녀의 본격적인 데뷔는 헐리우드가 아닌, 오프 브로드웨이 무대에서 이루어지며,나이답지 않은 성숙한 연기로 주목을 받는다.
11세 때, 이천 대 일의 경쟁률을 뚫고 영화 오디션에 합격한다. 킬러의 가슴에 따뜻한 온기를 전해주던 레옹의 마틸다 역은 그녀를 일약 스타의 길로 인도하였다.
이후 , 골든글로브 최우수 여우조연상을 수상하였고, 런던 영화비평가 선정 최고 여배우상과 비평가주간상 후보, 온라인 영화비평가 선정 최고 여우조연상, 샌디에고 영화비평가 선정 최고 여우조연상을 받았다.

영화 의 에피소드 중 한편과 단편 영화 를 연출하기도 한 그녀는 하버드대학교에서 심리학을 전공한 수재로도 알려있는 그녀는, 대런 아로노프스키 감독의 2010년 영화 에서 좋은 연기를 펼치며, 제68회 골든글로브시상식과 제83회 아카데미시상식 등 주요 시상식의 여주주연상을 휩쓸며 연기력을 다시한번 인정받았다.

촬영시 만난 벤자민 밀피에드와 약혼한 사실이 알려져 화제가 되기도 했다.